PBPKモデリング
PBPK分析では、生理学、集団、および薬物特性を組み合わせたモデルとシミュレーションを使用して、薬物の薬物動態(PK)挙動を機械的に記述します。 医薬品のライフサイクル全体を通じて、PBPKモデルの予測を使用して、特定の臨床薬理学研究をいつ、どのように実施するかの決定をサポートし、製品ラベルにおける用量推奨を支援できます。
PBPKモデリングは、次の目的で使用します。
- 初期段階の開発作業(バイオアナリシス、製剤最適化、PK予測)
- 投与計画の設計と最適化
- 生物種間のスケーリング/フェーズ I FIH暴露量の予測
- 人口要因(年齢、民族、遺伝子発現など)
- 製剤の架橋試験/生物学的同等性
- 薬物間相互作用 予測
- 標的範囲を理解するための抗体PBPK分析
反復モデリングプロセス
反復プロセスとして、PBPKモデリングは非常に限られた情報で開始でき、医薬品開発の連続体に沿った任意の時点で実施することもできます。 モデルは、開発全体を通じて複数回使用され、改良されることがあります。
たとえば、低分子の非常に単純なPBPKモデルは、分子構造情報と予測された物理化学的特性のみで開始できます。 このモデルは、将来の研究デザインに情報を提供するために使用でき、追加データをモデルにフィードバックして、より正確な予測を作成できます。 この作業を開発プロセス全体で繰り返せば、臨床に向けてモデルを改良していくことができます。
いったん臨床に進むと、ヒトのPKデータを使用してモデルの検証/特徴付けを行い、臨床試験デザインを改良および合理化することができます。
規制ガイダンス
PBPKは規制当局への提出に特に必要ではありませんが、FDAはPBPKモデリング申請に関する2018年のFDAガイダンスを発行しており、データパッケージにモデリングを含めることを強く推奨しています。 さらに、ファースト・イン・ヒューマン (FIH) 投与に関する2017年のEMAガイドラインでは、FIHの推定は最先端のモデリング (PK/PDおよびPBPKなど) および/またはアロメトリック因子の使用に基づいて行う必要があることを推奨しています。
PBPKは、薬物間相互作用の評価をサポートするために使用でき、場合によっては、臨床DDI研究を実行する代わりに受け入れられています。
準備チェックリスト
- 小分子の場合: 分子の物理化学的性質 - In vitro ADME試験のデータ(血漿タンパク結合、In vitro安定性、CYP表現型など)。
- 高分子モデル： 標的の親和性、発現、代謝回転速度、占有率などの情報が有用。
- 両方の場合: モデルを検証するためのいくつかの前臨床 in vivo PKデータ。
成果物
- 完全にフォーマットされたレポートとデータ、規制当局への提出に対応
- 低分子のIn vitro特性評価
- 結合能、占有率などを評価するためのIn vitro抗体アッセイ
- In vivo PK
- 臨床PK