PBPK 모델링
PBPK 분석은 생리학, 인구 및 약물 특성을 결합한 모델과 시뮬레이션을 사용하여 약물의 약동학(PK) 행동을 기계적으로 설명합니다. 약물의 수명 주기 전체에 걸쳐 PBPK 모델 예측은 특정 임상 약리학 연구를 수행할지 여부, 시기 및 방법에 대한 결정을 뒷받침하고 제품 라벨의 복용량 권장 사항을 뒷받침하는 데 사용될 수 있습니다.
PBPK 모델링을 사용하는 용도:
- 초기 단계 개발 작업(생물 분석, 제형 최적화, PK 예측)
- 복용량 계획 설계 및 최적화
- 종간 스케일링/1단계 FIH 노출 예측
- 인구 요인(연령, 민족, 유전자 발현 등)
- 제형 브리징/생물학적 동등성
- 약물-약물 상호작용 예측
- 표적 범위를 이해하기 위한 항체 PBPK
반복적 모델링 프로세스
반복적인 과정으로서 PBPK 모델링은 매우 제한된 정보로 시작할 수 있으며 약물 개발 과정의 어느 지점에서나 수행할 수 있습니다. 때로는 개발 과정 전반에 걸쳐 이 모델이 여러 번 사용되고 개선되기도 합니다.
예를 들어, 작은 분자에 대한 매우 간단한 PBPK 모델은 분자 구조 정보와 예측된 물리적 화학적 특성만으로 시작할 수 있습니다. 이 모델은 향후 연구 설계에 정보를 제공하는 데 사용될 수 있으며, 추가 데이터를 모델에 피드백하여 더욱 정확한 예측을 도출할 수 있습니다. 이 과정은 임상에 적용하기 위해 모델을 더욱 세부화하기 위해 개발 과정 전반에 걸쳐 반복될 수 있습니다.
임상에 도입되면 실제 인간 PK 데이터를 사용하여 모델을 검증/정보로 제공함으로써 임상 연구 설계를 개선하고 간소화할 수 있습니다.
규제 지침
PBPK는 규제 제출에 특별히 요구되지는 않지만 FDA는 2018년 PBPK 모델링 제출에 대한 FDA 지침을 발표했으며 데이터 패키지에 모델링을 포함할 것을 강력히 권고했습니다. 또한, 2017년 EMA의 인체 최초 투여량(FIH) 지침에서는 FIH 추정이 최첨단 모델링(예: PK/PD 및 PBPK) 및/또는 비례적 요인을 사용해야 한다고 권장합니다.
PBPK는 약물 간 상호작용 평가를 뒷받침하는 데 사용될 수 있으며, 어떤 경우에는 임상 DDI 연구를 대신하여 사용되기도 했습니다.
준비 체크리스트
- 소분자의 경우: 분자의 물리화학적 특성, 시험관 내 ADME 데이터(예: 혈장 단백질 결합, 시험관 내 안정성 및 CYP 표현형).
- 큰 분자의 경우: 타겟 친화도 및 발현, 회전율 및 점유율에 대한 정보가 유용합니다.
- 두 가지 모두에 대해: 모델을 검증하기 위한 일부 전임상 생체내 PK 데이터.
성과물
- 규정 제출을 위해 완벽하게 포맷된 보고서 및 데이터
- 소분자의 시험관 내 특성 분석
- 결합 강도, 점유율 등을 평가하기 위한 시험관 내 항체 분석
- 생체 내 PK
- 임상 약동학