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代謝物同定(MetID)

代謝産物のプロファイリングと同定は、創薬と新規化合物の開発をサポートするための重要なステップです。 代謝物同定(MetID)研究は、クリアランスメカニズムを理解し、潜在的な活性または反応性代謝物の存在を解析し、化合物中の不均衡または固有の代謝物を観察して、分子の生体内変換能力をより深く理解するのに役立ちます。

非臨床代謝物の同定

  • ソフトスポットの識別
  • インビトロの種間比較
  • 前臨床AME/ADME

臨床代謝物の同定

  • ヒトAME
  • 臨床代謝物の同定
  • In vivoの種間比較

環境代謝物同定研究

農薬代謝物の同定

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リード最適化中に化合物の生体内変化を理解することで、リード候補の特性が向上し、情報に基づいた意思決定を早期に行うことができ、コストのかかる開発の遅れを防ぐことができます。

  • 前臨床毒性種の正しい選択を含む、MIST、ICH M3、およびEMA/FDA DDIガイドラインをサポートするための早期の比較、種間情報を取得
  • クリアランス特性を変更するために的を絞った変更を行う
  • 潜在的な薬物間相互作用に関連するリスクを軽減する
  • 反応性代謝物の削減
  • 潜在的にユニークな、または不均衡なヒト代謝産物を早期に特定する

MetIDの補完的な手法

  • マトリックスマッチング: 種間の代謝産物応答の比較を容易にするために、種間でマトリックスを一致させることでマトリックス効果を減らします。
  • 重水素交換: 重水素化移動相を使用して、-NH、-OH、-COOHなどの交換可能なプロトンを強調表示することにより、代謝物の特性評価を行います。 異性体代謝物の構造解明と分化をサポートします。
  • 三塩化チタン: 塩化チタン(III)を用いてアミンに還元することでN-オキシドを確認します。
  • 代謝物の分離: 特定の代謝物を単離して、同定を容易にします。
  • 酵素脱抱合: 酵素を、通常はβ-グルクロニダーゼ(ex Helix pomatia)とともにインキュベートして、アグリコンを放出する代謝物を脱抱合させ、提案された代謝物に関する追加情報を提供します。 より特異的な酵素を使用して、硫酸塩やグルクロニドなどの特定の抱合体を確認できます。
  • TLC: 代替クロマトグラフィー法を使用して確認するための二次的な方法を取得する。 1次元または2次元で、手動または自動プレートスポッターを介して実行できます。

 

一般的な生物製剤研究

  • オリゴヌクレオチド -オリゴヌクレオチドの考えられる種類: 一本鎖、二本鎖、siRNA、非天然修飾、標的構造、修飾リン酸糖
  • ペプチド -合成または修飾ペプチド(通常は10〜15アミノ酸)。 通常、放射性標識が必要です。
  • 抗体薬物複合体 - in vitroおよび前臨床ADMEの経験。 通常、弾頭への代謝と弾頭およびリンカーの両方が調査されます。

 

Met IDの研究と規制ガイダンス

代謝物同定研究は、医薬品またはデバイス開発の連続体全体を通じて行われます。 これらの研究から生成されたデータは、DMPK研究に関する次の規制ガイドラインを裏付けています。 

  • ヒト臨床試験の実施のための非臨床安全性試験に関するICHM3ガイドライン
  • 医薬品の製造販売承認(2008年)
  • FDAの薬物代謝物の安全性試験に関する業界向けガイダンス(2016年)
  • EMA DDI 

 

MetIDテクノロジー

  • HPLC/UPLC
  • 高分解能質量分析
  • QToFとOrbitrap
  • イオンモビリティー分離
  • フラクションコレクション
  • オンおよびオフラインの放射線検出
  • 薄層クロマトグラフィー代謝物の単離
  • NMR(パートナー経由)