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Identification des métabolites (MetID)

Le profilage et l’identification des métabolites sont des étapes clés pour soutenir la découverte de médicaments et le développement de nouveaux composés. Les études d’identification des métabolites (MetID) vous aident à comprendre les mécanismes de clairance, à analyser la présence de métabolites actifs ou réactifs potentiels et à observer les métabolites disproportionnés ou uniques dans votre composé pour mieux comprendre les capacités de biotransformation de votre molécule.

Identification non clinique des métabolites

  • Identification des points faibles
  • Comparaison in vitro entre espèces
  • AME/ADME préclinique

Identification clinique des métabolites

  • AME humain
  • Identification clinique des métabolites
  • Comparaison in vivo entre espèces

Études d’identification des métabolites environnementaux

Identification des métabolites agrochimiques

Vous souhaitez accélérer votre travail sur MetID ? Choisissez la solution rapide d’optimisation des candidats principaux MetID

Comprendre la biotransformation de vos composés lors de l’optimisation des prospects améliore les propriétés de votre candidat principal et vous permet de prendre des décisions éclairées dès le début, évitant ainsi des retards de développement coûteux.

  • Obtenez des informations comparatives précoces et entre espèces pour soutenir les directives MIST, ICH M3 et EMA/FDA DDI, y compris la sélection correcte des espèces toxicologiques précliniques
  • Apporter des modifications ciblées pour modifier les propriétés de dégagement
  • Atténuer les risques associés aux interactions médicamenteuses potentielles
  • Réduire les métabolites réactifs
  • Identifier rapidement les métabolites humains potentiellement uniques ou disproportionnés

Techniques complémentaires pour MetID

  • Correspondance matricielle : Réduire les effets matriciels en faisant correspondre les matrices entre les espèces pour faciliter la comparaison des réponses des métabolites entre les espèces.
  • Échange de deutérium :  Caractérisez les métabolites en utilisant la phase mobile deutérée pour mettre en évidence les protons échangeables tels que –NH, -OH et –COOH. Favorise l’élucidation structurelle et la différenciation des métabolites isomères.
  • Trichlorure de titane : Confirmer les n-oxydes en utilisant du chlorure de titane(III) pour réduire en amines.
  • Isolation des métabolites : Isoler des métabolites spécifiques pour faciliter l’identification.
  • Déconjugaison enzymatique : Incuber des enzymes, généralement avec de la β-glucuronidase (ex Helix pomatia), pour déconjuguer les métabolites libérant l’aglycone afin de fournir des informations supplémentaires sur le métabolite proposé. Des enzymes plus spécifiques peuvent être utilisées pour examiner des conjugués spécifiques tels que le sulfate ou le glucuronide.
  • TLC : Obtenez une méthode secondaire de confirmation à l’aide d’une autre méthode de chromatographie. Peut être exécuté en 1 ou 2 dimensions, manuellement ou par l’intermédiaire d’un détecteur de plaques automatisé.

 

Études biologiques courantes

  • Oligonucléotides  - Types possibles d’oligonucléotides : Simple brin, double brin, siRNA, modifications non naturelles, structures de ciblage, sucres phosphatés modifiés
  • Peptide  - Peptides synthétiques ou modifiés (généralement 10 à 15 acides aminés). Radiolabel généralement requis.
  • Conjugués  anticorps-médicament - Expérience au sein de l’ADME in vitro, préclinique. Soit le métabolisme de l’ogive, soit l’ogive et le liant sont généralement étudiés.

 

Études d’identification des métabolites (Met ID) et directives réglementaires

Les études d’identification des métabolites se déroulent tout au long du continuum de développement du médicament ou du dispositif. Les données générées par ces études appuient les lignes directrices réglementaires suivantes pour les études DMPK : 

  • Lignes directrices de l’ICHM3 sur les études d’innocuité non cliniques pour la conduite d’essais cliniques chez l’humain
  • Autorisation de mise sur le marché de produits pharmaceutiques (2008)
  • Tests de sécurité de la FDA pour les métabolites de médicaments à l’intention de l’industrie (2016)
  • EMA DDI 

 

Technologie MetID

  • HPLC/UPLC
  • Spectrométrie de masse à haute résolution
  • QToF et Orbitrap
  • Séparation de la mobilité ionique
  • Collecte de fractions
  • Détection radio en ligne et hors ligne
  • Isolation des métabolites par chromatographie sur couche mince
  • RMN (par l’intermédiaire d’un partenaire)