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Identifizierung von Metaboliten (MetID)

Die Erstellung von Profilen und die Identifizierung von Metaboliten sind wichtige Schritte zur Unterstützung der Wirkstoffforschung und der Entwicklung neuartiger Wirkstoffe. Studien zur Identifizierung von Metaboliten (MetID) helfen Ihnen, die Clearance-Mechanismen zu verstehen, das Vorhandensein potenzieller aktiver oder reaktiver Metaboliten zu analysieren und die überproportionalen oder einzigartigen Metaboliten in Ihrer Verbindung zu beobachten, um die Biotransformationsfähigkeiten Ihres Moleküls besser zu verstehen.

Nichtklinische Identifizierung von Metaboliten

  • Identifizierung von instabilen Stellen
  • In-vitro-Vergleich zwischen Spezies
  • Präklinische AME/ADME

Identifizierung klinischer Metaboliten

  • Human AME
  • Identifizierung klinischer Metaboliten
  • In-vivo-Vergleich zwischen verschiedenen Spezies

Studien zur Identifizierung von Metaboliten in der Umwelt

Identifizierung von agro-chemischen Metaboliten

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Das Verständnis der Biotransformation Ihrer Wirkstoffe während der Leitstrukturoptimierung verbessert die Eigenschaften Ihres Leitkandidaten und ermöglicht es Ihnen, frühzeitig fundierte Entscheidungen zu treffen, wodurch kostspielige Entwicklungsverzögerungen vermieden werden.

  • Gewinnen Sie frühzeitige, vergleichende, speziesübergreifende Informationen zur Unterstützung von MIST-, ICH M3- und EMA/FDA-DDI-Richtlinien, einschließlich der korrekten Auswahl präklinischen Toxikologie-Spezies
  • Gezielte Änderungen vornehmen, um die Clearance-Eigenschaften zu ändern
  • Risiko mindern, das mit potenziellen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln verbunden ist
  • Reaktive Metaboliten reduzieren
  • Frühzeitig potenziell einzigartige oder unverhältnismäßige menschliche Metaboliten identifizieren

Komplementäre Techniken für MetID

  • Matrix-Abgleich: Reduzieren Sie die Matrixeffekte, indem Sie Matrizen zwischen den Spezies abgleichen, um den Vergleich der Metabolitenreaktionen zwischen den Spezies zu erleichtern.
  • Deuteriumaustausch:  Charakterisieren Sie Metaboliten unter Verwendung der deuterierten mobilen Phase, um austauschbare Protonen wie -NH, -OH und -COOH hervorzuheben. Unterstützt die strukturelle Aufklärung und Differenzierung von isomeren Metaboliten.
  • Titantrichlorid: Bestätigen Sie N-Oxide durch die Verwendung von Titan(III)-Chlorid zur Reduktion zu Aminen.
  • Isolierung von Metaboliten: Spezifische Metaboliten isolieren, um die Identifizierung zu erleichtern.
  • Enzym-Dekonjugation: Inkubieren Sie Enzyme, typischerweise mit β-Glucuronidase (ex Helix pomatia), um Metaboliten zu dekonjugieren, die das Aglykon freisetzen, um zusätzliche Informationen über den vorgeschlagenen Metaboliten zu erhalten. Spezifischere Enzyme können verwendet werden, um bestimmte Konjugate wie Sulfat oder Glucuronid zu überprüfen.
  • TLC: Gewinnen Sie eine sekundäre Methode zur Bestätigung mit einer alternativen Chromatographiemethode. Kann in 1 oder 2 Dimensionen, manuell oder durch einen automatisierten Platten-Spotter ausgeführt werden.

 

Gängige Biologika-Studien

  • Oligonukleotide  - Mögliche Arten von Oligonukleotiden: Einzelsträngig, doppelsträngig, siRNA, nicht-natürliche Modifikationen, Targeting-Strukturen, modifizierte Phosphatzucker
  • Peptid  - Synthetische oder modifizierte Peptide (normalerweise 10-15 Aminosäuren). Radiomarkierung ist in der Regel erforderlich.
  • Antikörper-Wirkstoff-Konjugate  - Erfahrung mit in vitro, präklinischem ADME. Entweder der Metabolismus zum Wirkstoff oder der Wirkstoff und der Linker werden in der Regel untersucht.

 

Met ID-Studien und regulatorische Leitlinien

Studien zur Identifizierung von Metaboliten finden im gesamten Kontinuum der Arzneimittel- oder Geräteentwicklung statt. Die aus diesen Studien generierten Daten unterstützen die folgenden regulatorischen Richtlinien für DMPK-Studien: 

  • ICHM3-Leitlinien für nicht-klinische Sicherheitsstudien für die Durchführung klinischer Prüfungen am Menschen
  • Marktzulassung für Arzneimittel (2008)
  • FDA-Leitfaden für die Sicherheitsprüfung von Arzneimittelmetaboliten für die Industrie (2016)
  • EMA-DDI 

 

MetID-Technologie

  • HPLC/UPLC
  • Hochauflösende Massenspektrometrie
  • QToF und Orbitrap
  • Ionenmobilitätstrennung
  • Fraktionssammlung
  • On- und Offline-Radiodetektion
  • Dünnschicht-Chromatographie-Metabolitenisolierung
  • NMR (über einen Partner)