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PBPK-Modellierung

Eine PBPK-Analyse verwendet Modelle und Simulationen, die Physiologie, Population und Arzneimitteleigenschaften kombinieren, um das pharmakokinetische (PK) Verhalten eines Arzneimittels mechanistisch zu beschreiben. Während des gesamten Lebenszyklus eines Arzneimittels können PBPK-Modellvorhersagen verwendet werden, um Entscheidungen darüber zu unterstützen, ob, wann und wie bestimmte klinische pharmakologische Studien durchgeführt werden sollen, und um Dosierungsempfehlungen bei der Produktkennzeichnung zu unterstützen.

Verwenden Sie PBPK-Modellierung für:

  • Entwicklungsarbeiten in der Frühphase (Bioanalytik, Formulierungsoptimierung, PK-Vorhersage)
  • Design und Optimierung von Dosisschemata
  • Interspezies-Skalierung/Phase I FIH-Expositionsvorhersagen
  • Bevölkerungsfaktoren (Alter, ethnische Zugehörigkeit, Genexpression usw.)
  • Formulierungsbrücke/Bioäquivalenz
  • Vorhersage von Arzneimittelwechselwirkungen  
  • Antikörper physiologisch basiertes Pharmakokinetik-Modell zum Verständnis der Zielabdeckung

Ein iterativer Modellierungsprozess   

Als iterativer Prozess kann die PBPK-Modellierung mit sehr begrenzten Informationen gestartet und auch an jedem Punkt des Kontinuums der Arzneimittelentwicklung durchgeführt werden. Manchmal wird das Modell während der Entwicklung mehrfach verwendet und verfeinert. 

Zum Beispiel kann ein sehr einfaches PBPK-Modell für ein kleines Molekül nur mit Informationen über die Molekülstruktur und vorhergesagten physikalisch-chemischen Eigenschaften gestartet werden. Dieses Modell kann dann als Grundlage für das zukünftige Studiendesign verwendet werden, bei dem zusätzliche Daten in das Modell zurückgeführt werden können, um eine genauere Vorhersage zu erstellen. Der Prozess kann während des gesamten Entwicklungsprozesses wiederholt werden, um das Modell auf dem Weg in die Klinik weiter zu verfeinern. 

In der Klinik können tatsächliche menschliche PK-Daten verwendet werden, um das Modell zu validieren/zu informieren, so dass das klinische Studiendesign verfeinert und rationalisiert werden kann.

Regulatorische Leitlinien

Obwohl PBPK nicht speziell für einen Zulassungsantrag erforderlich ist, hat die FDA den "FDA-Leitfaden zu PBPK-Modellierungseinreichungen 2018" herausgegeben und dringend empfohlen, die Modellierung in Ihr Datenpaket aufzunehmen. Darüber hinaus empfiehlt die EMA-Leitlinie für die Erstdosierung beim Menschen (FIH) aus dem Jahr 2017, dass die Schätzung der FIH auf modernen Modellierungstechniken (z. B. PK/PD und PBPK) und/oder unter Verwendung allometrischer Faktoren beruhen sollte.

PBPK kann zur Unterstützung der Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen verwendet werden und wurde in einigen Fällen anstelle der Durchführung klinischer DDI-Studien akzeptiert.

Checkliste für die Vorbereitung

  • Für kleine Moleküle: Physikalisch-chemische Eigenschaften des Moleküls; In-vitro-ADME-Daten (z. B. Plasmaproteinbindung,  In-vitro-Stabilität  und CYP-Phänotypisierung).
  • Für große Moleküle: Informationen über Zielaffinität und -ausprägung, Umsatzrate und Belegung sind nützlich. 
  • Für beide: Einige präklinische in vivo PK-Daten zur Validierung des Modells. 

Ergebnisse  

  • Vollständig formatierter Bericht und Daten, bereit für die Einreichung bei den Behörden 
  • In vitro Charakterisierung eines kleinen Moleküls
  • In-vitro-Antikörper-Assays zur Beurteilung der Bindungspotenz, der Belegung usw.
  • In vivo PK
  • Klinische PK