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Gewebekreuzreaktivität (TCR)

Die Beurteilung der Gewebekreuzreaktivität eines therapeutischen Antikörpers oder eines antikörperähnlichen Moleküls ist eine wesentliche präklinische Prüfung, die Teil eines regulatorischen Investigational New Drug (IND) oder eines klinischen Prüfplans (CTA) ist. Bei der TCR handelt es sich um eine Reihe von immunhistochemischen (IHC) Ex-vivo-Screening-Assays, die in erster Linie zur Identifizierung von Off-Target-Bindungen, aber auch zur Identifizierung bisher unbekannter Stellen der On-Target-Bindung durchgeführt werden. Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von IHC-Färbung in gefrorenen Geweben ex vivo kann als Hinweis auf eine potenzielle Organtoxizität in vivo herangezogen werden und liefert eine zusätzliche Begründung für die Wahl von Tiertoxizitätsmodellen, die zur Generierung präklinischer Sicherheitsdaten verwendet werden.

TCR-Serviceangebote

  • Engagiertes Team von Wissenschaftlern mit über 20 Jahren Erfahrung und Expertise in der Durchführung von TCR-Screenings
  • Erfahrung und Expertise in der Entwicklung von Protokollen für neuartige Antikörperklassen, darunter: Murine, humanisierte, chimere und vollständig humane Antikörper, Cocktails, Fab/VH-Fragmente, Fusionsproteine, bispezifische Superantigene, Biomere, Tetramere und Nanobodies sowie variable Regionen, die an verschiedene Trägermoleküle gebunden sind
  • Kundenspezifische Antikörper-/Proteinmarkierungsdienste verfügbar
  • Engagierte und erfahrene Wissenschaftler zur Entwicklung und Optimierung von IHC-Färbeprotokollen, um robuste und aussagekräftige Kreuzreaktivitätsdaten zu generieren
  • Erfahrene Studienleiter mit umfangreichen Kenntnissen in der Histologie und IHC zur Beratung und Anleitung Lizenzierte Einrichtungen mit Zugang zu hochwertigem, gefrorenem menschlichem und tierischem Gewebe, das sowohl die FDA- als auch die EMA-Richtlinien abdeckt
  • Bewertung der Gewebeeignung für jede Studie, um die Gewebe- und Antigenintegrität sicherzustellen (siehe Bilder unten)
  • Manuelle und automatisierte IHC-Färbeplattformen verfügbar, die Flexibilität und Anpassung von IHC-Methoden ermöglichen
  • Expertenpathologen (MRCPath, FRCPath, American Board Certified) mit Erfahrung in der Bewertung und Interpretation von Färbungen aus TCR-Bewertungen
  • Flexible Berichtskriterien, um sicherzustellen, dass die Studienendpunkte erreicht werden 

Beispiele für die Bewertung der Qualität von gefrorenem menschlichem Gewebe

Beispiele für die Bewertung der Qualität von gefrorenem menschlichem Gewebe. Erste Reihe: Cerebellum 4x, Cerebellum 10x, Ösophagus Vimentin 4x, Ösophagus Vimentin 10x. Zweite Reihe: Eileiter-Zytokeratin 4x, Eileiter-Zytokeratin 10x, Eileiter-Zytokeratin 20x, Schilddrüse Von-Willebrand-Faktor 10x

Fragen und Antworten zur Kreuzreaktivität von Geweben

Es wird erwartet, dass für einen IND/CTA-Antrag für die meisten Biotherapeutika eine TCR-Studie durchgeführt wird, um in erster Linie die Off-Target-Bindung zu identifizieren, aber auch um bisher unbekannte Stellen der On-Target-Bindung zu identifizieren. Eine solche Studie kann verwendet werden, um einen Hinweis auf die potenzielle Organtoxizität in vivo zu geben und auch um Färbemuster zwischen menschlichem und tierischem Gewebe zu vergleichen, was eine zusätzliche Begründung für die Wahl von Tiertoxizitätsmodellen liefert, die zur Generierung anderer präklinischer Sicherheitsdaten verwendet werden.

TCR-Studien werden an Labcorp-Standorten im Vereinigten Königreich sowohl in Harrogate als auch in Huntingdon durchgeführt.  Beide Standorte gehören zum UK GLP Compliance Monitoring Program, das von der UK GLP Monitoring Authority (UK GLPMA) betrieben wird, die Teil der Medicines and Healthcare Products Regulatory Authority (MHRA) ist. 

Sowohl die Standorte Harrogate als auch Huntingdon führen diese Studien seit 1997 durch. Engagierte Teams von Wissenschaftlern mit Erfahrung in Immunhistochemie (IHC) und Histologie sind an allen Aspekten der Studie beteiligt, um sicherzustellen, dass die IHC-Färbeprotokolle optimiert sind, um aussagekräftige Daten zu generieren und zu liefern. 

Für TCR-Studien am Menschen hat Labcorp Zugang zu allen gefrorenen Geweben gemäß den Anforderungen der FDA der USA und der EMA. Beide Standorte sind von der United Kingdom Human Tissue Authority (UK HTA) lizenziert. Für TCR-Studien an Tierspezies hat Labcorp gefrorenes Gewebe aus allen am häufigsten verwendeten toxikologischen Modellen (Primat, Minischwein, Hund, Nagetier) zur Verfügung. 

Bei Bedarf können kundenspezifische Antikörpermarkierungsverfahren (z. B. Biotin, FITC, Alexa488) durchgeführt werden. Vorkomplex-Verfahren können auch verwendet werden, wenn Markierungsverfahren nicht als angemessen erachtet werden. Wir sind uns bewusst, dass die Testartikelmengen begrenzt sein können, und idealerweise wird ein Minimum von 30 mg für die Markierung verlangt, können wir bei Bedarf mit deutlich weniger Testartikelmengen arbeiten. Gerne besprechen wir weitere Anforderungen an Testartikel für Ihre TCR-Studie.

Die Zeit, die für den Abschluss einer TCR-Studie benötigt wird, hängt von der Entwicklungs- und Optimierungsphase des IHC-Protokolls ab. Die Entwicklung und Optimierung eines geeigneten und robusten IHC-Protokolls ist in der Regel innerhalb von 6 Wochen abgeschlossen. Der Entwurf der Daten/des Berichts aus der TCR-Bewertung ist in der Regel innerhalb von weiteren 6 Wochen nach erfolgreicher Entwicklung und Optimierung des IHC-Färbeprotokolls verfügbar.

Erfahrene Pathologen überprüfen alle TCR-Studien. Pathologen stehen zur Verfügung, um die Ergebnisse in allen Phasen der Studie zu diskutieren, von der Entwicklung/Optimierung des IHC-Färbeprotokolls bis hin zur Gewebepanel-Färbung. Die Färbeintensität, die zelluläre Lokalisation, die Gewebeverteilung und die Häufigkeit der Färbung werden routinemäßig aufgezeichnet. Wir sind jedoch gerne bereit, die Einbeziehung zusätzlicher spezifischer pathologischer Endpunktkriterien zu erörtern.  

Publikationen

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